L’efficacia di un unico trattamento con la terapia genica della LentiGlobina™. I primi risultati hanno mostrato che la maggior parte dei 22 pazienti che hanno seguito per due anni o più, i due studi di Fase 1/2 sono riusciti a fare a meno delle trasfusioni
CAMBRIDGE, 18 APRILE 2018 – bluebird bio, Inc. (Nasdaq: BLUE) ha annunciato oggi la pubblicazione sul New England Journal of Medicine (NEJM) dei dati ad interim ottenuti da due diversi studi clinici della durata di due anni, finalizzati a indagare il potenziale della terapia genica a base di LentiGlobin™ nell’eradicazione o nella riduzione delle trasfusioni croniche di sangue nei pazienti con β-talassemia trasfusione-dipendente (TDT). Entrambi gli studi, Northstar (HGB-204), recentemente completato, e HGB-205, attualmente in corso, hanno lo scopo di valutare la sicurezza e l’efficacia di un trattamento in un’unica somministrazione della terapia genica a base di LentiGlobin e i cui risultati ad interim hanno dimostrato che la maggior parte dei 22 pazienti nei due studi di Fase 1/2 seguiti per due o più anni sono rimasti liberi da trasfusioni.
I risultati ad interim hanno inoltre dimostrato che tutti i pazienti, tranne uno, con genotipo non β0/β0 (12 pazienti su 13) hanno cessato le trasfusioni regolari di globuli rossi (RBC), con un tempo mediano dall’ultima trasfusione di 27 mesi. Nei nove pazienti con un genotipo β0/β0 o di gravità simile, il volume di trasfusione mediano è diminuito del 73% e le trasfusioni di RBC sono state interrotte in tre pazienti. Il trattamento con LentiGlobin richiede un trapianto autologo di cellule staminali. Il profilo di sicurezza di LentiGlobin è risultato coerente con un regime di condizionamento mieloablativo con l’agente chemioterapico busulfano.
“Questi dati ad interim dimostrano il potenziale che la terapia genica con LentiGlobin ha nell’agire sulla causa genetica alla base della TDT e aumentare la produzione di globuli rossi funzionali”, ha affermato il Dott. Dave Davidson, Chief Medical Officier, bluebird bio. “Quasi tutti i pazienti nei due studi con un genotipo non β0/β0 hanno ottenuto l’indipendenza dalle trasfusioni croniche di sangue e, soprattutto, molti di questi pazienti hanno raggiunto livelli totali di emoglobina normali o quasi normali, mantenuti per tutto il periodo dello studio ad interim. Ci auguriamo che il processo produttivo perfezionato, implementato nelle nostre sperimentazioni registrative in corso su LentiGlobin porti ad un’ulteriore normalizzazione dei livelli totali di emoglobina tra i diversi genotipi”.
“Attendiamo con impazienza la sottomissione della prima domanda di autorizzazione presso l’Unione europea (UE) quest’anno e continuiamo a lavorare a stretto contatto con gli sperimentatori e le autorità regolatorie per completare le nostre sperimentazioni e rendere disponibile al più presto possibile per i pazienti questa importante opzione di trattamento”, ha dichiarato Davidson.
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La talassemia trasfusione-dipendente è una grave malattia genetica caratterizzata da una produzione ridotta o assente di emoglobina che si traduce in una anemia grave con produzione inefficace di globuli rossi. Le persone affette da TDT necessitano di regolari trasfusioni di sangue per sopravvivere, tuttavia le trasfusioni croniche provocano un inevitabile sovraccarico di ferro che può causare un danni multiorgano, con conseguente riduzione della durata della vita.
“Un singolo trattamento con la terapia genica a base di LentiGlobin ha prodotto esiti positivi per i pazienti affetti da TDT e la maggior parte dei 22 pazienti nei due studi di Fase 1/2 seguiti per due o più anni ha mantenuto l’indipendenza dalle trasfusioni senza effetti collaterali inattesi o ingestibili”, ha affermato il Dott. Alexis Thompson, Primario di Ematologia e Direttore del “Comprehensive Thalassemia Program” presso l’ospedale pediatrico Ann & Robert H. Lurie di Chicago, docente di Pediatria presso la Scuola di Medicina Feinberg della Northwestern University e uno degli autori principali della rivista NEJM. “Le persone affette da TDT non riescono a produrre abbastanza emoglobina nei globuli rossi, pertanto, per sopravvivere devono fare affidamento su frequenti trasfusioni che possono provocare serie complicanze. La maggior parte non trova un donatore compatibile per il trapianto allogenico tradizionale di cellule staminali. Questi risultati suggeriscono che la terapia genica potrebbe diventare un trattamento efficace per la TDT”.
Risultati sull’efficacia ad interim degli studi Northstar e HGB 205 Lo studio Northstar recentemente completato (HGB-204) è uno studio multicentrico di Fase 1/2, in aperto, a dose singola, non randomizzato, disegnato per valutare la sicurezza e l’efficacia di LentiGlobin nel trattamento di pazienti con TDT. HGB-205 è uno studio in corso, di Fase 1/2, in aperto, a dose singola, non randomizzato, monocentrico, disegnato per valutare la sicurezza e l’efficacia di LentiGlobin nel trattamento di pazienti con TDT e anemia falciforme grave (SCD).
Fino al 2 giugno 2017, 18 pazienti (di età compresa tra 12 e 35 anni) dello studio Northstar e quattro pazienti con TDT (età 16-19 anni) dello studio HGB-205 hanno ricevuto LentiGlobin. Dieci dei 18 pazienti dello studio Northstar e tre dei quattro pazienti dello studio HGB-205 presentavano genotipi non β0/β0. Un paziente dello studio HGB-205 era omozigote per la mutazione IVS1-110 e manifestava un grave quadro clinico simile a quello osservato nei genotipi β0/β0. I risultati ad interim pubblicati su NEJM relativi ai 22 pazienti con TDT nei due studi hanno dimostrato quanto segue:
• Al basale, tutti i 13 pazienti con genotipi non β0/β0 erano trasfusione-dipendenti. Dopo un tempo mediano di 27 mesi dall’ultima trasfusione (intervallo: 11-42 mesi), tutti i pazienti, tranne uno, avevano interrotto le regolari trasfusioni di RBC. Questi pazienti presentavano un livello mediano di emoglobina derivata da terapia genica (nota come HbAT87Q) pari a 6,0 (3,4-10,0) g/dl e emoglobina totale pari a 11,2 (8,2-13,7) g/dl all’ultima visita dello studio (da 12 a 36 mesi post-trattamento). •
Al basale, tutti i nove pazienti con genotipi senza o con produzione minima di emoglobina adulta funzionale (genotipi β0/β0 o genotipo IVS1-110/IVS1-110) erano trasfusione-dipendenti. Tre di questi pazienti avevano interrotto le regolari trasfusioni ed erano trascorsi rispettivamente 14, 14 e 21 mesi dalla loro ultima trasfusione. All’ultima visita dello studio (da 12 a 30 mesi), questi pazienti presentavano rispettivamente livelli di HbAT87Q pari a 8,2, 6,8 e 6,6 g/dl e emoglobina totale pari a 9,0, 10,2 e 8,3 g/dl.
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• I sei pazienti restanti con genotipi β0/β0 hanno continuato a ricevere trasfusioni di RBC e all’ultima visita dello studio presentavano un valore HbAT87Q mediano di 4,2 (0,38,7) g/dl. Tutti questi pazienti, tranne uno, hanno mostrato riduzioni clinicamente significative del numero e del volume delle trasfusioni rispetto ai due anni precedenti l’arruolamento nello studio.
Inoltre, nello studio HGB-205, dopo che i quattro pazienti con TDT hanno interrotto le trasfusioni di RBC in seguito alla terapia con LentiGlobin, il grado di emolisi è stato completamente corretto in due pazienti entro 36 mesi dal trattamento. Dopo il trattamento con LentiGlobin, tre pazienti con genotipi non β0/β0 sono stati in grado di passare a flebotomia terapeutica (prelievo di 200 ml di sangue ogni mese) per ridurre il sovraccarico di ferro provocato dalle trasfusioni croniche di RBC.
In questi tre pazienti, i livelli ematici di emoglobina erano stabili nonostante un volume cumulativo di flebotomia superiore a 1 litro per paziente. Un paziente non ha più mostrato evidenza di sovraccarico di ferro clinicamente significativo e ha interrotto sia la terapia ferro-chelante che la flebotomia terapeutica.
Risultati ad interim sulla sicurezza negli studi Northstar e HGB 205 Il profilo di sicurezza di LentiGlobin nella TDT continua ad essere coerente con il condizionamento mieloablativo con l’agente chemioterapico busulfano. Nello studio Northstar, cinque eventi avversi lievi (AE), tutti di grado 1, sono stati considerati come possibilmente o probabilmente correlati a LentiGlobin. Sono stati segnalati nove eventi avversi seri (SAE), inclusi due episodi di malattia epatica veno-occlusiva; nessuno è stato considerato correlato a LentiGlobin. In HGB-205, si sono verificati tre SAE, tutti di grado 2 o 3. In entrambi gli studi, tutti gli eventi avversi sono stati trattati con terapie standard. Non è emersa alcuna evidenza di dominanza clonale monogenica ne’di sviluppo in nessuno dei pazienti di un ceppo competente per la replicazione del vettore virale. Tutti i pazienti sottoposti ad attecchimento sono sopravvissuti.
Informazioni sullo studio Northstar (HGB-204) Lo studio Northstar di Fase 1/2, completato di recente, è uno studio multicentrico, in aperto, a dose singola, non randomizzato, condotto negli Stati Uniti, in Australia e in Tailandia. È stato disegnato per valutare la sicurezza e l’efficacia di LentiGlobin nell’aumentare la produzione di emoglobina e nell’eliminare o ridurre la dipendenza da trasfusione nei soggetti con betatalassemia trasfusione-dipendente. Lo studio ha trattato 18 adulti e adolescenti che vengono seguiti per valutare la sicurezza e l’efficacia dell’infusione post-LentiGlobin. Per maggiori informazioni sullo studio Northstar, visitare il sito www.northstarstudy.com o clinicaltrials.gov usando il codice identificativo NCT01745120.
Informazioni sullo studio HGB-205 Lo studio HGB-205 di Fase 1/2 viene condotto presso un unico centro in Francia. È disegnato per valutare la sicurezza e l’efficacia di LentiGlobin nel trattamento di soggetti con TDT e SCD. Nello studio sono stati arruolati sette soggetti. L’efficacia nei soggetti con TDT include la valutazione del fabbisogno trasfusionale post-trattamento e dei livelli di emoglobina. Per i pazienti con SCD, l’efficacia viene misurata in base al numero di crisi vaso-occlusive o di eventi di sindrome toracica acuta pre e post-trattamento. Per maggiori informazioni sullo studio HGB205, visitare il sito clinicaltrials.gov usando il codice identificativo NCT02151526.
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Lo sperimentatore principale dello studio HGB-205 è la Dottoressa Marina Cavazzana, Ph.D., docente di Ematologia all’Università Paris Descartes, Direttore del Dipartimento di Bioterapia dell’Ospedale Necker, AP-HP, e co-direttore del laboratorio Inserm per la ricerca sulla linfoematopoiesi umana presso l’Istituto Imagine di ricerca sulle malattie genetiche di Parigi, in Francia, in collaborazione con il Dott. Philippe Leboulch, docente di Medicina presso l’Università Paris-Sud, consigliere e direttore scientifico onorario presso il Commissariat à l’énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA) in Francia e visiting professor presso la Harvard Medical School nella Divisione di Genetica del Brigham & Women’s Hospital di Boston, MA. Il Dott. Leboulch è stato uno dei fondatori scientifici di bluebird bio, presso la quale ricopre la carica di co-presidente del comitato scientifico consultivo.
Il Dott. Leboulch e la sua équipe hanno sviluppato il vettore HbAT87Q di LentiGlobin.
Informazioni su LentiGlobin bluebird bio sta sviluppando LentiGlobin con l’obiettivo di sottomettere la domanda di autorizzazione da parte delle autorita’ regolatorie negli Stati Uniti e nell’UE per il trattamento della TDT e della SCD grave. L’azienda ha attualmente quattro studi clinici in corso su LentiGlobin e un quinto è stato completato recentemente. Gli studi attualmente in corso includono HGB-205, uno studio di Fase 1/2 condotto presso un singolo centro su TDT e SCD; Northstar-2 (HGB-207) e Northstar-3 (HGB-212), entrambi studi multicentrici internazionali di Fase 3 per il trattamento di pazienti con genotipi rispettivamente non β0/β0 e β0/β0 TDT e HGB206, uno studio multicentrico di Fase 1 condotto negli Stati Uniti per il trattamento di pazienti con SCD grave. Inoltre, bluebird sta conducendo uno studio di follow-up sulla sicurezza e l’efficacia a lungo termine (LTF-303) su soggetti con emoglobinopatie (TDT o grave SCD) che sono stati trattati con LentiGlobin nell’ambito di studi clinici sponsorizzati da bluebird bio.
LentiGlobin ha ottenuto lo status di farmaco orfano da parte della Food and Drug Administration (FDA) statunitense e dell’Agenzia europea per i farmaci (EMA) per il trattamento della βtalassemia e della SCD. La FDA ha concesso a LentiGlobin la designazione Breakthrough Therapy (terapia innovativa) per il trattamento di pazienti trasfusione-dipendenti con βtalassemia maggiore e la designazione Fast-Track (procedura rapida) per il trattamento della beta-talassemia maggiore e per il trattamento di alcuni pazienti con SCD grave. bluebird bio partecipa al programma pilota “Adaptive Pathways” dell’EMA, nell’ambito dell’iniziativa dell’EMA volta ad offrire ai pazienti un accesso tempestivo a nuovi farmaci. L’EMA ha concesso l’idoneità Priority Medicines (PRIME) a LentiGlobin per il trattamento della TDT.
Informazioni sulla TDT La β-talassemia trasfusione-dipendente è una grave malattia genetica caratterizzata da livelli di emoglobina ridotti o assenti, che provoca anemia grave e produzione inefficace di globuli rossi. Le cure di supporto per le persone con TDT prevedono un regime di trasfusioni ematiche croniche per tutta la vita, per consentire la sopravvivenza e controllare i sintomi della malattia, e la terapia ferro-chelante per gestire il sovraccarico di ferro provocato dalle trasfusioni. Nonostante la disponibilità delle terapie sintomatiche, molte persone con TDT manifestano serie complicazioni e danni d’organo a causa di malattie concomitanti e del sovraccarico di ferro.
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Il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) è attualmente l’unica opzione disponibile per affrontare la causa genetica alla base della TDT, anche se comporta rischi significativi. Le complicanze dell’HSCT allogenico includono il rischio di mortalità correlata al trattamento, fallimento del trapianto, malattia del trapianto contro l’ospite (GvHD) e infezioni opportunistiche, in particolare nei pazienti sottoposti a trapianto HSCT allogenico da donatore non consanguineo.
Informazioni su bluebird bio, Inc. Grazie alle sue terapie geniche lentivirali, alle competenze nel campo dell’immunoterapia basata sulle cellule T e alle capacità nell’ingegneria genetica, bluebird bio ha realizzato una piattaforma integrata di prodotti con ampie applicazioni potenziali per gravi malattie genetiche e tumori. I programmi clinici di terapia genica di bluebird bio includono il prodotto Lenti-D™ candidato al trattamento della adrenoleucodistrofia cerebrale e il prodotto LentiGlobin™ candidato al trattamento della β-talassemia trasfusione-dipendente, nota anche come β-talassemia maggiore, e dell’anemia falciforme grave.
La pipeline oncologica di bluebird bio si fonda sulla posizione dominante dell’azienda nel settore delle terapie geniche lentivirali e dell’ingegneria con cellule T, incentrata sullo sviluppo di nuove immunoterapie basate sulle cellule T, tra cui le terapie a base del recettore chimerico per l’antigene (CAR T) e recettore delle cellule T (TCR). I programmi oncologici principali di bluebird bio, bb2121 e bb21217, sono programmi antiBCMA CART T in collaborazione con Celgene. bluebird bio è inoltre impegnata in programmi di ricerca che utilizzano tecnologie di modificazione genetica con endonucleasi megaTAL/homing di potenziale impiego nella pipeline aziendale.
Bluebird bio è presente a Cambridge, Massachusetts, Seattle, Washington, Durham, North Carolina e Zug, in Svizzera.
LentiGlobin e Lenti-D sono marchi commerciali di bluebird bio, Inc.
